另外，在2020年11月，Science 子刊曾发表了一篇来自英国研究团队的研究文章，报告了12例神经母细胞瘤儿童患者在接受了一种靶向GD2的CAR-T细胞治疗后的临床结果，结果显示出积极的临床抗肿瘤活性，并且该治疗具有良好的耐受性，无脱靶毒性，但没有达到客观的临床反应。

改造易误杀的“子弹”

除了寻找特异性强的靶标以外，提高CAR-T疗法特异性的另一个方法是对CAR-T细胞表达的受体进行改造，从而增强它们识别肿瘤细胞的能力。

近期，美国加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员设计了一种“智能”的CAR-T细胞。通过设计一个两步正反馈电路，给CAR-T细胞加了一个开关，可让其根据S型曲线抗原密度阈值来区分靶标，从而避免CAR-T细胞对表达低水平肿瘤抗原的正常细胞误杀，也为攻克实体瘤提供了一个关键性工具。

相关成果发表在 Science 上，详情：CAR-T攻克实体瘤的质的飞跃，只杀癌细胞，不伤健康细胞

智能CAR-T细胞疗法的设计和作用机理（参考资料[2]）

除了上述研究外，科学家们还设计了多种其它的“分子开关”，它们的作用包括让CAR-T细胞能够识别多种不同的抗原；在识别健康细胞表达的抗原后失活；或者可以通过药物调控CAR-T细胞的活性。这些对CAR-T细胞的改造都有助于提高它们治疗实体瘤时的特异性并降低毒副作用。

克服肿瘤微环境的免疫抑制

实体瘤与血液癌症相比，一个重要的不同点是实体瘤周围形成的肿瘤微环境（TME）。

肿瘤微环境中包含着多种具有免疫抑制能力的细胞，例如调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞等等，以及过度表达TGFβ、IL-10、IL-4等具有免疫抑制能力的细胞因子。而这一环境则容易导致CAR-T细胞迁移和持久性不佳、细胞功能受损以及细胞衰竭，从而导致治疗效力不佳。

实体瘤肿瘤微环境中可能影响CAR-T细胞效力的多种因素（参考资料[1]）

为了克服肿瘤微环境的影响，科学家们发现CAR-T细胞和免疫检查点阻断的联合免疫治疗将会是下一个免疫治疗的前沿，因为它提供了强大免疫反应所必需的两个要素：

1）浸润肿瘤的CAR-T细胞；

2）PD-1/PD-L1阻断，可确保维持T细胞的持久性和功能。

2020年12月，宾夕法尼亚大学医学院的研究团队在